妥昔單抗（RTX）是一種作用于B細(xì)胞表面CD20分子的人鼠嵌合單克隆抗體，目前在免疫性腎小球疾病治療中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，然而基層臨床醫(yī)師在應(yīng)用RTX過(guò)程中仍存在許多問(wèn)題。鑒于此，基于2022年《中華腎臟病雜志》發(fā)布的《免疫性腎小球疾病生物制劑治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》（簡(jiǎn)稱(chēng)“共識(shí)”），《利妥昔單抗治療免疫性腎小球疾病50問(wèn)》編寫(xiě)專(zhuān)家組就臨床中RTX的藥物使用方法及注意事項(xiàng)、特殊人群用藥以及藥物安全性等方面相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行了詳細(xì)解答，并于近日發(fā)表在《中華腎臟病雜志》上。
1、伴乙型肝炎（乙肝）病毒（HBV）感染患者如果需要使用RTX治療，有什么注意事項(xiàng)？
伴乙肝病毒感染患者，建議先完善乙肝標(biāo)志物及HBV-DNA定量檢測(cè)。對(duì)于HBV-DNA陽(yáng)性患者，建議先抗乙肝病毒治療，在HBV-DNA轉(zhuǎn)陰后，在繼續(xù)抗HBV藥物治療的同時(shí)進(jìn)行RTX治療；如果乙肝表面抗原陽(yáng)性，HBV-DNA陰性，需要預(yù)防性抗病毒治療2周時(shí)使用RTX治療，并在停用RTX后繼續(xù)抗病毒治療至少6～12個(gè)月且B細(xì)胞恢復(fù)。后續(xù)抗病毒治療是否停止，建議由感染科醫(yī)師評(píng)估后決定。乙肝表面抗原陰性、抗HBc陽(yáng)性的患者在接受RTX治療時(shí)是否同時(shí)給予預(yù)防性抗病毒治療尚無(wú)定論，建議預(yù)防性抗病毒治療至停用RTX后6～12個(gè)月，同時(shí)也應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBV-DNA及肝功能。
2、丙型肝炎（丙肝）病毒（HCV）抗體陽(yáng)性慢性腎臟病（chronic kidney disease， CKD）患者是否可以使用RTX？
根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南推薦，丙肝抗體陽(yáng)性CKD患者首先要評(píng)估是否存在現(xiàn)癥感染，應(yīng)檢測(cè)HCV-RNA。對(duì)于HCV-RNA陽(yáng)性患者，應(yīng)接受直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agent，DAA）治療，推薦使用泛基因型DAA治療。原發(fā)性腎小球疾病合并丙肝感染，可以在HCV-RNA轉(zhuǎn)陰后進(jìn)行RTX治療；對(duì)腎功能快速下降需要立即使用免疫抑制治療的患者，可在DAA治療同時(shí)使用免疫抑制劑（包括RTX）。對(duì)HCV相關(guān)腎小球腎炎患者，如有快速進(jìn)行性腎功能下降或混合型冷球蛋白血癥腎損傷，應(yīng)在開(kāi)始DAA治療同時(shí)考慮應(yīng)用血漿置換和免疫抑制劑（包括RTX）治療。
3、腎病患者使用RTX后出現(xiàn)肌肉、關(guān)節(jié)痛，這些不良反應(yīng)是RTX引起的嗎？
腎病患者使用RTX后出現(xiàn)肌肉、關(guān)節(jié)痛，可能與應(yīng)用RTX相關(guān)；據(jù)藥物說(shuō)明書(shū)顯示，肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、頸部痛、背痛等為RTX常見(jiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為1%～10%。
4、腎病患者輸注RTX過(guò)程中發(fā)生蕁麻疹及其他皮疹，能否繼續(xù)輸注？
腎病患者輸注RTX過(guò)程中發(fā)生皮疹，需鑒別是普通皮疹還是蕁麻疹。如為一般皮疹，可減緩輸注速度；嚴(yán)重者應(yīng)中止輸注，待癥狀消失后繼續(xù)輸注，此時(shí)輸注速度不超過(guò)原輸注速度的一半。皮疹為RTX常見(jiàn)輸注不良反應(yīng)之一（發(fā)生率≥10%），多發(fā)生在初次應(yīng)用RTX
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h內(nèi)。建議使用RTX前，應(yīng)做好預(yù)防措施，提前使用抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素或解熱鎮(zhèn)痛藥。如再次發(fā)生相同的嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)考慮停藥。如為蕁麻疹，處理見(jiàn)超敏反應(yīng)部分。
5、輸注RTX過(guò)程中發(fā)生超敏反應(yīng)和輸注反應(yīng)有什么區(qū)別，如何處理？
輸注RTX過(guò)程中發(fā)生超敏反應(yīng)和輸注反應(yīng)的鑒別及處理見(jiàn)表1。表1. RTX引起超敏反應(yīng)和輸注反應(yīng)的鑒別及處理
6、腎病患者使用RTX會(huì)引起血肌酐升高嗎？
目前沒(méi)有充分證據(jù)表明，RTX可引起血肌酐升高；如患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)血肌酐升高，建議臨床綜合評(píng)估，分析血肌酐升高原因。
7、RTX治療腎病患者，是否會(huì)引起肝損害？CKD伴肝損害患者是否可使用RTX？
RTX治療腎病患者，一般不會(huì)引起肝損害。對(duì)于CKD合并肝損害患者，RTX可應(yīng)用于自身免疫性疾病相關(guān)肝損害患者（如狼瘡腎炎）。但對(duì)于合并其他肝病（如脂肪肝、藥物性肝損害等）患者，如果丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）超過(guò)正常上限兩倍，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。RTX一般無(wú)腎毒性，腎功能不全的患者可以使用。自身免疫性疾病如AAV或狼瘡腎炎發(fā)生急性腎損傷或慢性腎功能不全基礎(chǔ)上的急性加重時(shí)，可根據(jù)指南推薦聯(lián)合使用RTX。慢性腎功能不全時(shí)，需根據(jù)疾病的免疫活動(dòng)評(píng)估是否存在免疫抑制治療的指征，對(duì)于有指征的患者可以使用RTX治療。但需注意的是，當(dāng)患者eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1、腎臟病變以慢性化為主時(shí)，免疫抑制治療可能獲益較小，且風(fēng)險(xiǎn)增加。目前已知IgG可通過(guò)胎盤(pán)屏障，但是，目前缺乏母體使用RTX后，對(duì)新生兒B細(xì)胞水平進(jìn)行檢測(cè)的臨床研究結(jié)果。也沒(méi)有關(guān)于妊娠女性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。鑒于此，孕婦禁用RTX，除非可能的獲益高于風(fēng)險(xiǎn)。目前建議，育齡婦女在使用RTX的過(guò)程中及治療后的12個(gè)月內(nèi)，必須采取有效的避孕措施。另外，關(guān)于男性患者備孕期間是否可以使用RTX，根據(jù)2022年英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)發(fā)布的妊娠期和哺乳期用藥指南，基于有限的證據(jù)，男性備孕期間可以使用RTX。
10、CKD患者發(fā)生呼吸道病毒感染后多久可以使用RTX治療？需要注意什么事項(xiàng)？
理論上，當(dāng)病毒在體內(nèi)完全清除時(shí)可以使用RTX。因不同病毒在體內(nèi)的清除時(shí)間不一致，因此可以使用RTX的時(shí)間也不同。如甲型流感患者抗病毒治療后，3～5
d就可以清除病毒。但是對(duì)于新型冠狀病毒感染，絕大多數(shù)人在28
d時(shí)可以清除病毒，建議新型冠狀病毒感染后4周使用RTX。但免疫力低下的患者，新型冠狀病毒可以在體內(nèi)長(zhǎng)期存在，這些患者任何時(shí)候使用RTX都存在風(fēng)險(xiǎn)。因呼吸道病毒種類(lèi)較多，呼吸道病毒感染后多久能用RTX無(wú)統(tǒng)一的答案。如無(wú)使用RTX的緊急情況，可適當(dāng)延遲治療。
11、CKD患者伴有高血壓或者糖尿病，如何使用RTX？
使用RTX一般不會(huì)引起血壓和血糖升高。與RTX同時(shí)使用的激素等藥物可能引起血糖和血壓升高，建議使用RTX前應(yīng)先把血糖和血壓控制在目標(biāo)范圍內(nèi)。對(duì)于同時(shí)服用降壓藥的患者，RTX使用后部分患者因細(xì)胞因子的釋放而出現(xiàn)一過(guò)性的低血壓，建議密切監(jiān)測(cè)血壓，避免體位性低血壓。
12、不同的腎臟疾病中，RTX使用方式及劑量是否一致？如何選擇？
RTX常用方案有“四劑方案”（RTX靜脈滴注，每次375 mg/m2，每周1次，連續(xù)4周為一療程）和“二劑方案”（RTX靜脈滴注，每次1
000
mg，間隔2周使用，2次為一療程）。在膜性腎病患者中，考慮到患者就醫(yī)便捷性，“二劑方案”更常用。在A(yíng)AV腎損害治療中，“四劑方案”常用。由于A(yíng)AV患者常合并感染，尤其是誘導(dǎo)治療階段感染更加常見(jiàn)，鑒于RTX半衰期長(zhǎng)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)感染的監(jiān)測(cè)，必要時(shí)可個(gè)體化使用RTX治療劑量。
13、RTX治療后，何時(shí)評(píng)估療效？需要使用多少個(gè)療程？
目前尚無(wú)RTX應(yīng)用后評(píng)估療效的統(tǒng)一時(shí)間。腎病綜合征患者的RTX藥代動(dòng)力學(xué)受若干臨床因素影響，如尿蛋白排泄量、選擇性蛋白尿指數(shù)、性別、體重等。RTX使用多少個(gè)療程亦無(wú)明確推薦，建議根據(jù)患者具體病情決定。
（1）膜性腎病：建議3～6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次，具體監(jiān)測(cè)治療及調(diào)整建議參照“膜性腎病”部分。
（2）AAV腎損害：總療程可應(yīng)用2年，若2年維持治療后疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍然較高，可考慮延長(zhǎng)RTX治療時(shí)間，現(xiàn)有臨床證據(jù)最多治療5年。
（1）輸注前給予糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物等預(yù)處理，可以顯著降低RTX輸注不良事件的發(fā)生；
（2）RTX配制成濃度為1 mg/ml液體緩慢滴注，若無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，再輸注剩余的RTX；
（3）首次輸注宜緩慢，起始滴速為50 mg/h，如無(wú)不適，可逐漸增加滴速，建議最快滴速不超過(guò)400 mg/h，總輸注時(shí)間不少于5 h；
（4）首次輸注時(shí)，建議全程心電監(jiān)護(hù)。第2次輸注可根據(jù)患者首次輸注情況調(diào)整輸注速度。
15、在使用RTX時(shí)如何避免輸注不良反應(yīng)？
每次輸注RTX前30 min，應(yīng)預(yù)先同時(shí)使用以下藥物預(yù)防輸注不良反應(yīng)：
（1）糖皮質(zhì)激素：地塞米松5 mg或甲潑尼龍琥珀酸鈉40～100 mg靜脈注射；
（2）抗組胺藥：如氯雷他定、西替利嗪、異丙嗪等；
（3）必要時(shí)可使用對(duì)乙酰氨基酚等藥物。
同時(shí)，輸注速度宜緩慢，詳見(jiàn)第14問(wèn)。
16、使用RTX時(shí)如何預(yù)防感染？
RTX治療之前應(yīng)檢測(cè)免疫球蛋白水平，若IgG水平較低，特別是低于3～5 g/L或者有反復(fù)或嚴(yán)重感染的其他危險(xiǎn)因素（如高齡和使用糖皮質(zhì)激素）時(shí)，建議慎重應(yīng)用RTX，必要時(shí)可給予免疫球蛋白治療。RTX治療前建議篩查HBV（詳見(jiàn)第28問(wèn)）和結(jié)核，治療期間和治療后也應(yīng)定期監(jiān)測(cè)。對(duì)于器官移植患者，還需要篩查巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV），如CMV-IgG、IgM及CMV-DNA等。存在感染高危因素的患者，建議在RTX治療開(kāi)始后6個(gè)月內(nèi)使用低劑量磺胺甲噁唑-甲氧芐啶（480～960
mg，每天1次）或其他替代藥物以預(yù)防耶氏肺孢子菌（Pneumocystosis
jirovecii）。對(duì)于合并肺部基礎(chǔ)疾病、吸煙、低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、低血清免疫球蛋白水平、長(zhǎng)期使用激素及其他免疫抑制劑患者，可能需要延長(zhǎng)預(yù)防時(shí)間。
17、RTX長(zhǎng)期治療免疫性腎小球疾病的安全性如何？
關(guān)于長(zhǎng)期多劑量RTX治療膜性腎病患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)較少。
18、使用RTX會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制嗎？
在臨床試驗(yàn)中，RTX偶見(jiàn)中性粒細(xì)胞減少、貧血和血小板減少。在RTX治療過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。
19、腎病患者使用RTX之后出現(xiàn)肺部感染如何處理？
使用RTX出現(xiàn)肺部感染，應(yīng)盡快進(jìn)行病原學(xué)檢查（包括血培養(yǎng)、痰或肺泡灌洗液培養(yǎng)及分子病原學(xué)檢查等），推遲或停用RTX治療，如合用其他免疫抑制劑，也應(yīng)酌情減量；同時(shí)根據(jù)病情給予對(duì)癥治療及經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，后續(xù)根據(jù)病原學(xué)結(jié)果調(diào)整為敏感抗生素治療。另外，要同時(shí)注意患者是否合并皮膚、泌尿道等其他器官感染，并積極診治及預(yù)防。
20、患者使用RTX 48 h后出現(xiàn)寒顫、發(fā)熱，與RTX有關(guān)嗎？
RTX最常見(jiàn)不良反應(yīng)為輸注相關(guān)不良反應(yīng)，寒顫、發(fā)熱為RTX常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一（>10%）。輸注反應(yīng)通常發(fā)生于第1次輸注后30～120
min內(nèi)。目前尚缺乏RTX輸注后遲發(fā)性寒顫、發(fā)熱的數(shù)據(jù)。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，如患者使用RTX 48 h后出現(xiàn)發(fā)熱，建議排查感染性疾病。
21、腎小球腎炎患者能否使用超劑量RTX？有無(wú)不良反應(yīng)？
根據(jù)KDIGO指南，RTX治療膜性腎病、MCD、AAV腎損害的標(biāo)準(zhǔn)劑量為375 mg/m2×4次或1 000 mg×2次。以患者體表面積為1.73 m2為例，每個(gè)療程累積劑量約2.00～2.55 g。目前沒(méi)有證據(jù)或指南共識(shí)推薦使用超劑量RTX。有限的證據(jù)表明，大量尿蛋白膜性腎病患者的RTX血濃度較低；持續(xù)蛋白尿與3個(gè)月RTX水平降低、B細(xì)胞耗竭不良、高抗PLA2R抗體滴度相關(guān)。因此，在這些膜性腎病患者中，給予較高劑量RTX或重復(fù)給藥可能有助于病情緩解。
22、接受RTX治療患者可以接種疫苗嗎？有哪些注意事項(xiàng)？
接受RTX治療患者可以接種滅活疫苗，不建議接種活疫苗。RTX治療后接種疫苗，不良事件并未增加，但是對(duì)疫苗的應(yīng)答反應(yīng)較低，不能產(chǎn)生足夠的抗體，必要時(shí)可通過(guò)抗體滴度量化疫苗應(yīng)答。大部分疫苗均建議在RTX使用前進(jìn)行接種：
（1）乙肝疫苗、肺炎疫苗、人乳頭狀瘤病毒疫苗：可以安排在RTX用藥前接種（用藥前至少4周）或延遲接種（停藥后至少3～6個(gè)月）。
（2）新型冠狀病毒疫苗：最好在計(jì)劃應(yīng)用RTX前接種滅活的新型冠狀病毒疫苗，至少在用藥4周前完成滅活疫苗的接種。
（3）流感疫苗：接種流感疫苗后可使用RTX治療，無(wú)需推遲。接種其他減毒活疫苗應(yīng)在下一次注射RTX前進(jìn)行接種，接種后至少推遲2周使用RTX。
23、RTX可否與糖皮質(zhì)激素和/或CNI聯(lián)用？療效如何？不良反應(yīng)如何？
RTX可與糖皮質(zhì)激素和/或CNI聯(lián)用。MCD病例系列研究中，采用RTX與糖皮質(zhì)激素、CNI聯(lián)合后續(xù)減停方案治療難治性腎病綜合征有顯著療效。在膜性腎病中，RTX可單藥治療，在效果不佳時(shí)，也可考慮與糖皮質(zhì)激素和/或CNI聯(lián)用；對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)膜性腎病患者，初始治療即可聯(lián)合使用RTX和CNI，聯(lián)用有助于早期應(yīng)答。在A(yíng)AV腎損害或重癥狼瘡腎炎中，RTX需與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用。當(dāng)RTX與糖皮質(zhì)激素和/或CNI聯(lián)用時(shí)，可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)，尤其要注意患者的免疫狀態(tài)，預(yù)防感染發(fā)生。
