妥昔單抗（RTX）是一種作用于B細胞表面CD20分子的人鼠嵌合單克隆抗體，目前在免疫性腎小球疾病治療中的應用越來越廣泛，然而基層臨床醫師在應用RTX過程中仍存在許多問題。鑒于此，基于2022年《中華腎臟病雜志》發布的《免疫性腎小球疾病生物制劑治療中國專家共識》（簡稱“共識”），《利妥昔單抗治療免疫性腎小球疾病50問》編寫專家組就臨床中RTX的藥物使用方法及注意事項、特殊人群用藥以及藥物安全性等方面相關問題進行了詳細解答，并于近日發表在《中華腎臟病雜志》上。
1、伴乙型肝炎（乙肝）病毒（HBV）感染患者如果需要使用RTX治療，有什么注意事項？
伴乙肝病毒感染患者，建議先完善乙肝標志物及HBV-DNA定量檢測。對于HBV-DNA陽性患者，建議先抗乙肝病毒治療，在HBV-DNA轉陰后，在繼續抗HBV藥物治療的同時進行RTX治療；如果乙肝表面抗原陽性，HBV-DNA陰性，需要預防性抗病毒治療2周時使用RTX治療，并在停用RTX后繼續抗病毒治療至少6～12個月且B細胞恢復。后續抗病毒治療是否停止，建議由感染科醫師評估后決定。乙肝表面抗原陰性、抗HBc陽性的患者在接受RTX治療時是否同時給予預防性抗病毒治療尚無定論，建議預防性抗病毒治療至停用RTX后6～12個月，同時也應密切監測HBV-DNA及肝功能。
2、丙型肝炎（丙肝）病毒（HCV）抗體陽性慢性腎臟病（chronic kidney disease， CKD）患者是否可以使用RTX？
根據國內外指南推薦，丙肝抗體陽性CKD患者首先要評估是否存在現癥感染，應檢測HCV-RNA。對于HCV-RNA陽性患者，應接受直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agent，DAA）治療，推薦使用泛基因型DAA治療。原發性腎小球疾病合并丙肝感染，可以在HCV-RNA轉陰后進行RTX治療；對腎功能快速下降需要立即使用免疫抑制治療的患者，可在DAA治療同時使用免疫抑制劑（包括RTX）。對HCV相關腎小球腎炎患者，如有快速進行性腎功能下降或混合型冷球蛋白血癥腎損傷，應在開始DAA治療同時考慮應用血漿置換和免疫抑制劑（包括RTX）治療。
3、腎病患者使用RTX后出現肌肉、關節痛，這些不良反應是RTX引起的嗎？
腎病患者使用RTX后出現肌肉、關節痛，可能與應用RTX相關；據藥物說明書顯示，肌肉痛、關節痛、頸部痛、背痛等為RTX常見不良反應，發生率為1%～10%。
4、腎病患者輸注RTX過程中發生蕁麻疹及其他皮疹，能否繼續輸注？
腎病患者輸注RTX過程中發生皮疹，需鑒別是普通皮疹還是蕁麻疹。如為一般皮疹，可減緩輸注速度；嚴重者應中止輸注，待癥狀消失后繼續輸注，此時輸注速度不超過原輸注速度的一半。皮疹為RTX常見輸注不良反應之一（發生率≥10%），多發生在初次應用RTX
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h內。建議使用RTX前，應做好預防措施，提前使用抗組胺藥、糖皮質激素或解熱鎮痛藥。如再次發生相同的嚴重不良反應，應考慮停藥。如為蕁麻疹，處理見超敏反應部分。
5、輸注RTX過程中發生超敏反應和輸注反應有什么區別，如何處理？
輸注RTX過程中發生超敏反應和輸注反應的鑒別及處理見表1。
目前沒有充分證據表明，RTX可引起血肌酐升高；如患者在治療過程中出現血肌酐升高，建議臨床綜合評估，分析血肌酐升高原因。
7、RTX治療腎病患者，是否會引起肝損害？CKD伴肝損害患者是否可使用RTX？
對于CKD合并肝損害患者，RTX可應用于自身免疫性疾病相關肝損害患者（如狼瘡腎炎）。但對于合并其他肝�。ㄈ缰靖�、藥物性肝損害等）患者，如果丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）超過正常上限兩倍，應謹慎使用。自身免疫性疾病如AAV或狼瘡腎炎發生急性腎損傷或慢性腎功能不全基礎上的急性加重時，可根據指南推薦聯合使用RTX。慢性腎功能不全時，需根據疾病的免疫活動評估是否存在免疫抑制治療的指征，對于有指征的患者可以使用RTX治療。但需注意的是，當患者eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1、腎臟病變以慢性化為主時，免疫抑制治療可能獲益較小，且風險增加。目前已知IgG可通過胎盤屏障，但是，目前缺乏母體使用RTX后，對新生兒B細胞水平進行檢測的臨床研究結果。也沒有關于妊娠女性的隨機對照試驗研究。鑒于此，孕婦禁用RTX，除非可能的獲益高于風險。目前建議，育齡婦女在使用RTX的過程中及治療后的12個月內，必須采取有效的避孕措施。另外，關于男性患者備孕期間是否可以使用RTX，根據2022年英國風濕病學會發布的妊娠期和哺乳期用藥指南，基于有限的證據，男性備孕期間可以使用RTX。
10、CKD患者發生呼吸道病毒感染后多久可以使用RTX治療？需要注意什么事項？
理論上，當病毒在體內完全清除時可以使用RTX。因不同病毒在體內的清除時間不一致，因此可以使用RTX的時間也不同。如甲型流感患者抗病毒治療后，3～5
d就可以清除病毒。但是對于新型冠狀病毒感染，絕大多數人在28
d時可以清除病毒，建議新型冠狀病毒感染后4周使用RTX。但免疫力低下的患者，新型冠狀病毒可以在體內長期存在，這些患者任何時候使用RTX都存在風險。因呼吸道病毒種類較多，呼吸道病毒感染后多久能用RTX無統一的答案。如無使用RTX的緊急情況，可適當延遲治療。
11、CKD患者伴有高血壓或者糖尿病，如何使用RTX？
使用RTX一般不會引起血壓和血糖升高。與RTX同時使用的激素等藥物可能引起血糖和血壓升高，建議使用RTX前應先把血糖和血壓控制在目標范圍內。對于同時服用降壓藥的患者，RTX使用后部分患者因細胞因子的釋放而出現一過性的低血壓，建議密切監測血壓，避免體位性低血壓。
12、不同的腎臟疾病中，RTX使用方式及劑量是否一致？如何選擇？
RTX常用方案有“四劑方案”（RTX靜脈滴注，每次375 mg/m2，每周1次，連續4周為一療程）和“二劑方案”（RTX靜脈滴注，每次1
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mg，間隔2周使用，2次為一療程）。在膜性腎病患者中，考慮到患者就醫便捷性，“二劑方案”更常用。在AAV腎損害治療中，“四劑方案”常用。由于AAV患者常合并感染，尤其是誘導治療階段感染更加常見，鑒于RTX半衰期長，應加強對感染的監測，必要時可個體化使用RTX治療劑量。
13、RTX治療后，何時評估療效？需要使用多少個療程？
目前尚無RTX應用后評估療效的統一時間。腎病綜合征患者的RTX藥代動力學受若干臨床因素影響，如尿蛋白排泄量、選擇性蛋白尿指數、性別、體重等。RTX使用多少個療程亦無明確推薦，建議根據患者具體病情決定。
（1）膜性腎病：建議3～6個月監測1次，具體監測治療及調整建議參照“膜性腎病”部分。
（2）AAV腎損害：總療程可應用2年，若2年維持治療后疾病復發風險仍然較高，可考慮延長RTX治療時間，現有臨床證據最多治療5年。
（1）輸注前給予糖皮質激素、抗組胺藥物等預處理，可以顯著降低RTX輸注不良事件的發生；
（2）RTX配制成濃度為1 mg/ml液體緩慢滴注，若無嚴重不良反應，再輸注剩余的RTX；
（3）首次輸注宜緩慢，起始滴速為50 mg/h，如無不適，可逐漸增加滴速，建議最快滴速不超過400 mg/h，總輸注時間不少于5 h；
（4）首次輸注時，建議全程心電監護。第2次輸注可根據患者首次輸注情況調整輸注速度。
每次輸注RTX前30 min，應預先同時使用以下藥物預防輸注不良反應：
（1）糖皮質激素：地塞米松5 mg或甲潑尼龍琥珀酸鈉40～100 mg靜脈注射；
（2）抗組胺藥：如氯雷他定、西替利嗪、異丙嗪等；
（3）必要時可使用對乙酰氨基酚等藥物。
RTX治療之前應檢測免疫球蛋白水平，若IgG水平較低，特別是低于3～5 g/L或者有反復或嚴重感染的其他危險因素（如高齡和使用糖皮質激素）時，建議慎重應用RTX，必要時可給予免疫球蛋白治療。RTX治療前建議篩查HBV（詳見第28問）和結核，治療期間和治療后也應定期監測。對于器官移植患者，還需要篩查巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV），如CMV-IgG、IgM及CMV-DNA等。存在感染高危因素的患者，建議在RTX治療開始后6個月內使用低劑量磺胺甲噁唑-甲氧芐啶（480～960
mg，每天1次）或其他替代藥物以預防耶氏肺孢子菌（Pneumocystosis
jirovecii）。對于合并肺部基礎疾病、吸煙、低淋巴細胞計數、低血清免疫球蛋白水平、長期使用激素及其他免疫抑制劑患者，可能需要延長預防時間。
17、RTX長期治療免疫性腎小球疾病的安全性如何？
關于長期多劑量RTX治療膜性腎病患者的臨床試驗數據較少。在臨床試驗中，RTX偶見中性粒細胞減少、貧血和血小板減少。在RTX治療過程中應定期監測全血細胞計數。
19、腎病患者使用RTX之后出現肺部感染如何處理？
使用RTX出現肺部感染，應盡快進行病原學檢查（包括血培養、痰或肺泡灌洗液培養及分子病原學檢查等），推遲或停用RTX治療，如合用其他免疫抑制劑，也應酌情減量；同時根據病情給予對癥治療及經驗性抗感染治療，后續根據病原學結果調整為敏感抗生素治療。另外，要同時注意患者是否合并皮膚、泌尿道等其他器官感染，并積極診治及預防。
20、患者使用RTX 48 h后出現寒顫、發熱，與RTX有關嗎？
RTX最常見不良反應為輸注相關不良反應，寒顫、發熱為RTX常見的不良反應之一（>10%）。輸注反應通常發生于第1次輸注后30～120
min內。目前尚缺乏RTX輸注后遲發性寒顫、發熱的數據。根據臨床經驗，如患者使用RTX 48 h后出現發熱，建議排查感染性疾病。
21、腎小球腎炎患者能否使用超劑量RTX？有無不良反應？
根據KDIGO指南，RTX治療膜性腎病、MCD、AAV腎損害的標準劑量為375 mg/m2×4次或1 000 mg×2次。以患者體表面積為1.73 m2為例，每個療程累積劑量約2.00～2.55 g。目前沒有證據或指南共識推薦使用超劑量RTX。有限的證據表明，大量尿蛋白膜性腎病患者的RTX血濃度較低；持續蛋白尿與3個月RTX水平降低、B細胞耗竭不良、高抗PLA2R抗體滴度相關。因此，在這些膜性腎病患者中，給予較高劑量RTX或重復給藥可能有助于病情緩解。
22、接受RTX治療患者可以接種疫苗嗎？有哪些注意事項？
接受RTX治療患者可以接種滅活疫苗，不建議接種活疫苗。RTX治療后接種疫苗，不良事件并未增加，但是對疫苗的應答反應較低，不能產生足夠的抗體，必要時可通過抗體滴度量化疫苗應答。
（1）乙肝疫苗、肺炎疫苗、人乳頭狀瘤病毒疫苗：可以安排在RTX用藥前接種（用藥前至少4周）或延遲接種（停藥后至少3～6個月）。
（2）新型冠狀病毒疫苗：最好在計劃應用RTX前接種滅活的新型冠狀病毒疫苗，至少在用藥4周前完成滅活疫苗的接種。
（3）流感疫苗：接種流感疫苗后可使用RTX治療，無需推遲。接種其他減毒活疫苗應在下一次注射RTX前進行接種，接種后至少推遲2周使用RTX。
23、RTX可否與糖皮質激素和/或CNI聯用？療效如何？不良反應如何？
RTX可與糖皮質激素和/或CNI聯用。MCD病例系列研究中，采用RTX與糖皮質激素、CNI聯合后續減停方案治療難治性腎病綜合征有顯著療效。在膜性腎病中，RTX可單藥治療，在效果不佳時，也可考慮與糖皮質激素和/或CNI聯用；對于高風險膜性腎病患者，初始治療即可聯合使用RTX和CNI，聯用有助于早期應答。在AAV腎損害或重癥狼瘡腎炎中，RTX需與糖皮質激素聯用。當RTX與糖皮質激素和/或CNI聯用時，可能增加感染風險，尤其要注意患者的免疫狀態，預防感染發生。
