人血白蛋白(albumin,ALB)在人體內(nèi)由肝臟合成,是血漿中含量最高的蛋白質(zhì),約占血漿蛋白總含量的50%~60%。
白蛋白在人體內(nèi)的生物學(xué)功能主要有:
(1)維持血漿膠體滲透壓,保持血管內(nèi)外液體平衡;
(2)運(yùn)輸、結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)體內(nèi)多種離子、脂質(zhì)及代謝產(chǎn)物;
(3)維持毛細(xì)血管通透性、抗炎、抗氧化以及調(diào)節(jié)凝血功能等。
自1941年白蛋白首次臨床應(yīng)用以來,已經(jīng)被廣泛用于多種疾病的治療。目前臨床常用的白蛋白藥物制劑主要有5%、20%及25%三種濃度的白蛋白溶液(human albuminsolu-tion,HAS),用于補(bǔ)充血液中的白蛋白含量。其中5%白蛋白為等滲溶液,可增加等體積的血容量,主要用于治療性血漿置換或補(bǔ)充血容量。
而20%和25%白蛋白為高滲溶液,可達(dá)到高于輸注溶液4~5倍體積的擴(kuò)容效果,對(duì)伴有水腫的患者更為適用。
由于白蛋白治療成本較為昂貴,且使用指征不明確,易出現(xiàn)藥品濫用的情況,因此白蛋白的應(yīng)用一直是臨床具有爭(zhēng)議的話題。
1995年美國(guó)醫(yī)院聯(lián)合會(huì)(UnitedHealth Care,UHC)發(fā)布的《人血白蛋白、非蛋白膠體及晶體液使用指南》對(duì)白蛋白的適應(yīng)證進(jìn)行了分類推薦,該指南成為我國(guó)白蛋白應(yīng)用和評(píng)價(jià)工作中的重要參考。
隨著研究證據(jù)的更新,白蛋白的應(yīng)用指征已經(jīng)發(fā)生了新的變化。
本文對(duì)白蛋白的適應(yīng)證和臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述,為其臨床合理應(yīng)用提供參考。
1 用于擴(kuò)充血容量
1.1失血性休克
對(duì)于白蛋白用于失血性休克患者的血容量復(fù)蘇,目前尚存在爭(zhēng)議。2004開展的一項(xiàng)納入6997例ICU患者的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究(SAFE研究)對(duì)比了4%白蛋白溶液與生理鹽水用于血容量復(fù)蘇的療效,結(jié)果表明在主要終點(diǎn)(28d的死亡率)和次要終點(diǎn)(ICU時(shí)間、住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、腎臟替代治療時(shí)間),兩者療效無顯著性差異。
但進(jìn)行亞組分析后發(fā)現(xiàn),當(dāng)危重患者因創(chuàng)傷或手術(shù)出血而出現(xiàn)低血容量時(shí),接受白蛋白治療患者的發(fā)病率較低。
因此美國(guó)《白蛋白應(yīng)用指南(2010年版)》建議,在出現(xiàn)嚴(yán)重的失血性休克時(shí),首選鹽溶液進(jìn)行血容量復(fù)蘇,如果伴有嚴(yán)重貧血或者持續(xù)出血,應(yīng)在補(bǔ)液同時(shí)輸注紅細(xì)胞。
僅在成人患者輸入晶體液和血液治療效果不佳后,可考慮使用5%白蛋白250ml。
1.2嚴(yán)重膿毒癥
對(duì)SAFE研究結(jié)果進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn),使用白蛋白的嚴(yán)重膿毒癥患者的死亡率較生理鹽水組顯著降低。
與使用生理鹽水治療相比,到用藥的第3天時(shí),使用4%白蛋白溶液進(jìn)行治療的嚴(yán)重膿毒癥患者的心率減慢以及中心靜脈壓顯著升高,表明白蛋白能夠顯著擴(kuò)充血容量。
《膿毒癥與膿毒性休克處理國(guó)際指南(2016)》建議嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者液體復(fù)蘇時(shí)首選晶體液,需要輸注大量晶體液時(shí),可加用白蛋白,在30~60min時(shí)間內(nèi)將100~200mL的20%HAS輸注完畢。
1.3燒傷
嚴(yán)重?zé)齻笱捍罅繚B出,造成血容量銳減,并且燒傷患者容易因體內(nèi)蛋白質(zhì)滲出、分解增加、異常丟失等多種原因而出現(xiàn)低白蛋白血癥。
美國(guó)《白蛋白應(yīng)用指南(2010版)》建議燒傷休克期復(fù)蘇患者應(yīng)在最初24h首選晶體溶液進(jìn)行治療。
當(dāng)在燒傷24h后,燒傷面積>50%體表面積,晶體溶液治療在糾正低血容量方面無效時(shí),可考慮聯(lián)合白蛋白進(jìn)行治療。
國(guó)內(nèi)《2012燒傷患者白蛋白使用專家共識(shí)》建議,對(duì)已經(jīng)補(bǔ)充足夠能量和營(yíng)養(yǎng)底物但仍出現(xiàn)低蛋白血癥的燒傷患者,可使用白蛋白。
1.4心臟手術(shù)
體外循環(huán)術(shù)后患者因毛細(xì)血管通透性增加引起液體向組織間隙轉(zhuǎn)移,可導(dǎo)致血容量不足和血漿膠體滲透壓降低。
在這種情況下,人血白蛋白應(yīng)在需要時(shí)立刻給藥。
一項(xiàng)Meta分析比較了白蛋白和晶體液用于體外循環(huán)預(yù)充的療效,結(jié)果顯示與晶體液相比,人血白蛋白能夠更好地保護(hù)血 小板計(jì)數(shù),有利于維持心臟手術(shù)后膠體滲透壓和液體正平衡。
一項(xiàng)對(duì)實(shí)施冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者的出院數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性調(diào)查分析后發(fā)現(xiàn),應(yīng)用白蛋白進(jìn)行擴(kuò)容治療可降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)于實(shí)施非體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者,術(shù)前立即給予20%外源性白蛋白可增加術(shù)中尿量,還可以降低術(shù)前ALB<4.0
g.dl-1的患者術(shù)后發(fā)生急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)。
《白蛋白應(yīng)用指南(2010版)》建議,應(yīng)在體外循環(huán)術(shù)后早期3h內(nèi),使用白蛋白進(jìn)行補(bǔ)液。如果需要大量補(bǔ)液,則在輸注1500mLAHS后改換生理鹽水。
1.5肝硬化伴腹水
腹水是失代償期肝硬化患者的嚴(yán)重并發(fā)癥,也是肝硬化病程進(jìn)展的重要標(biāo)志。
一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示,對(duì)于肝硬化伴腹水的患者,與單獨(dú)使用利尿劑或聯(lián)用其他液體復(fù)蘇藥物相比,白蛋白聯(lián)合利尿劑可以顯著 提高治療的有效率、縮短腹水消退時(shí)間、增加尿鈉排泄量、減少血清 肌酐濃度升高,并且在不良反應(yīng)發(fā)生率及24h尿量方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
一項(xiàng)多中心、開放、隨機(jī)、平行研究則顯示,長(zhǎng)期應(yīng)用人血白蛋白治療肝硬化單純性腹水可顯著提高患者的18個(gè)月內(nèi)總體生存率。
利尿劑是肝硬化伴腹水的一線治療藥物。
白蛋白可與利尿劑聯(lián)和治療2~3級(jí)腹水且白蛋白<30g·L-1的肝硬化患者,推薦劑量為10~40g·d-1。
長(zhǎng)期治療應(yīng)該按需使用,推薦劑量為每1~2周25~100g。
1.6預(yù)防穿刺后循環(huán)功能障礙
腹腔穿刺大量放腹水是治療腹水的有效方法,可以快速有效改善患者癥狀,主要的并發(fā)癥包括低血容量、腎損傷以及穿刺后循環(huán)功能障礙。
《2018中國(guó)肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的管理指南》推薦大量穿刺放液的同時(shí)加用人血白蛋白,可以顯著提高治療有效率,減少并發(fā)癥的發(fā)生。
《人血白蛋白用于肝硬化治療的快速建議指南》建議對(duì)于大量放腹水的患者(腹水量>5L)推薦給予白蛋白,劑量為每放1L腹水應(yīng)用6~8g人血白蛋白。
應(yīng)在放腹水的最后階段或者放腹水結(jié)束,并且放腹水所致的心輸出量增加開始恢復(fù)至基線時(shí),開始輸注白蛋白。
宜緩慢輸注白蛋白以避免心臟超負(fù)荷風(fēng)險(xiǎn)。
1.7自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎
自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP)是在沒有腹腔內(nèi)感染或惡性腫瘤的情況下所發(fā)生的腹膜炎,常見于肝硬化或腎病綜合征合并腹水的患者。
一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示與單獨(dú)使用抗菌藥相比,人血白蛋白聯(lián)合治療可以顯著降低SBP的腎損害發(fā)生率和全因死亡率。
《人血白蛋白用于肝硬化治療的快速建議指南》建議可在抗菌藥物的治療基礎(chǔ)上加用白蛋白治療SBP。國(guó)外普遍的人血白蛋白的使用劑量為第1天1.5g·kg-1,第3天劑量為1.0g·kg-1,在實(shí)踐中注意個(gè)體化給藥。
1.8肝腎綜合征
I型肝腎綜合征指在嚴(yán)重肝病基礎(chǔ)上所并發(fā)的急性功能性腎衰竭。
一 項(xiàng)劑量-反應(yīng)Meta分析表明白蛋白可以增加有效血容量,聯(lián)合特利加壓素等血管收縮劑可以顯著提升I型肝腎綜合征患者生存率,累積白蛋白劑量增加100g,存活率顯著增加。
《2018年歐洲肝病協(xié)會(huì)失代償期肝硬化臨床管理指南》推薦白蛋白聯(lián)合血管收縮劑作為I型肝腎綜合征患者的治療用藥,白蛋白的建議用量為20%白蛋白20~40g·d-1。
1.9腎病綜合征
成人腎病綜合征的特征是蛋白尿、低蛋白血癥、水腫和高脂血癥。白 蛋白的使用有助于改善血管內(nèi)容量、利尿以及減少水腫,尤其是對(duì)于低 蛋白血癥患者。
對(duì)于大量胸腔積液或腹水導(dǎo)致呼吸困難而和血壓下降的急性腎病患者,由于缺少有效的治療方案,白蛋白和利尿劑聯(lián)合似乎 是一種必要的治療策略。
《StanfordHealthCare白蛋白管理》指南建議,對(duì)于伴有嚴(yán)重水腫的急性腎病患者,如果利尿劑治療效果不佳,可以短期應(yīng)用高滲白蛋白聯(lián)合利尿劑進(jìn)行治療,治療方案為每日使用利尿劑和100mL25%白蛋白,持續(xù)7~10d。
而對(duì)于慢性腎病患者,由于白蛋白可從尿液中排出,白蛋白并無治療獲益,并且存在加重腎臟負(fù)擔(dān)風(fēng)險(xiǎn),因此不推薦慢性腎病患者使用白蛋白進(jìn)行治療。
1.10急性呼吸窘迫綜合征
急性呼吸窘迫綜合征(acute respirator distress syndrome,ARDS)的發(fā)病原因復(fù)雜,主要特點(diǎn)是肺泡細(xì)胞損傷及通透性改變引起非心源性肺水腫,并伴有頑固性低氧血癥。
低蛋白血癥是嚴(yán)重感染患者發(fā)生ARDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,會(huì)使機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng),病死率明顯增加。
一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示白蛋白與利尿劑聯(lián)合治療ARDS有助于進(jìn)行患者的液體管理,減輕肺水腫,并且改善氧合。
《白蛋白應(yīng)用指南(2010版)》推薦的用法為25%白蛋白靜脈給藥每6~12h/次,持續(xù)用藥時(shí)間24~72h。
1.11腦出血/腦缺血
腦血管痙攣可由腦出血/腦缺血誘發(fā),也是蛛網(wǎng)膜下腔出血最常見的并發(fā)癥之一。
有研究顯示白蛋白進(jìn)行擴(kuò)容治療,有助于使全血容量增加,增加心排出量,增加缺血區(qū)域腦血流量,從而改善腦血管痙攣癥狀。
但另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的三期臨床結(jié)果顯示,與生理鹽水相比,使用高劑量白蛋白治療急性缺血性腦卒中并未帶來更顯著的獲益。
《白蛋白應(yīng)用指南(2010版)》建議:在治療動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血中,白蛋白擴(kuò)容治療必須監(jiān)測(cè)中心靜脈壓,須維持在8~10mmHg;治療血流障礙的腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作時(shí),每2~4h輸注250mL5%白蛋白以達(dá)到中心靜脈壓目標(biāo)值,如果患者需要頻繁使用白蛋白,則可減少25%的晶體液使用。
1.12卵巢過度刺激綜合征
卵巢的血管滲透性增加,導(dǎo)致腹水產(chǎn)生進(jìn)而引起全身處于低血容量和 高凝狀態(tài),稱之為卵巢過度刺激綜合征(ovarianhy-perstimulation syndrome,OHSS)。
一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示靜脈使用白蛋白可以有效提高血漿滲透壓,增加血容量,減輕腹水,因而有助于OHSS的癥狀改善。
《2016RCOG卵巢過度刺激綜合征管理指南》建議,對(duì)于嚴(yán)重OHSS伴有低血容量癥狀的患者,可以使用50~100g25%HAS進(jìn)行滴注,在4h內(nèi)滴注完畢,間隔4~12h重復(fù)使用。
1.13腎臟透析
透析中低血壓是血液透析中常見的急性并發(fā)癥,尤其好發(fā)于老年人、糖 尿病或有心血管疾病的患者。
白蛋白具有擴(kuò)容同時(shí)升壓的作用,因此其可作為治療藥物。
《Wisconsin大學(xué)醫(yī)院白蛋白臨床實(shí)踐指南》推薦白蛋白可作為透析中低血壓治療的二線方案,使用方法為每15min輸注50~100mL25%HAS,以維持血壓在90mmHg以上。
1.14器官移植
器官移植術(shù)后血容量減少及肝臟合成能力降低,低白蛋白血癥是常見 的并發(fā)癥。腎移植術(shù)后使用白蛋白尚未被證實(shí)有效。
國(guó)內(nèi)回顧性分析顯示肝移植術(shù)后使用白蛋白可以補(bǔ)充血容量,有利于控制腹水及外周水腫。
《Wisconsin大學(xué)醫(yī)院白蛋白臨床實(shí)踐指南》推薦,當(dāng)肝移植 患者術(shù)后ALB<2.5g.dl-1時(shí),可以應(yīng)用白蛋白;用于術(shù)后腹水和周圍水腫的控制時(shí),使用50~100mL25%白蛋白,根據(jù)需要重復(fù)使用。
2 用于轉(zhuǎn)運(yùn)和解毒
2.1血漿置換
血漿置換作為一種常見的體外循環(huán)血液凈化療法,通過將患者血液引出體外后再輸回人體的過程,可以達(dá)到有效清除免疫復(fù)合物、炎癥介質(zhì)、毒素毒物的目的。
白蛋白溶液可作為血漿置換的置換液,尤其對(duì)于治療吉蘭巴雷綜合征、急性重癥肌無力等自身免疫性神經(jīng)疾病具有重要意義。
小容量血漿置換可考慮單用晶體液或白蛋白/晶體液聯(lián)合,大容量血漿置換時(shí)首選白蛋白聯(lián)合晶體液的治療方案。
《Guy's&St.Thomas醫(yī)院白蛋白使用指南》建議,血漿置換應(yīng)評(píng)估個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)情況, 推薦生理鹽水和5%白蛋白以1:2的比例聯(lián)用。
2.2新生兒高膽紅素血癥
膽紅素在血液中主要與白蛋白以復(fù)合物(直接膽紅素)形式存在和運(yùn)輸后經(jīng)膽汁排泄。
白蛋白的使用減少了間接膽紅素的組織毒性,而晶體液和其他膠體液無法與膽紅素結(jié)合,因此不能替代白蛋白使用。
新生兒高膽紅素血癥為FDA批準(zhǔn)的人血白蛋白適應(yīng)證。
美國(guó)《新生兒間接高膽紅素血癥管理指南》建議白蛋白用于新生兒高膽紅素血癥換血療法的輔助治療,有助于縮短患者住院時(shí)間。
中國(guó)《新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識(shí)》建議:當(dāng)血清膽紅素水平接近換血值,且白蛋白水平<25g·L-1的新生兒,可補(bǔ)充白蛋白1g·Kg-1,以增加膽紅素和白蛋白的聯(lián)結(jié),減少血液中的游離膽紅素;若白蛋白水平正常,則沒有必要額外補(bǔ)充白蛋白。
3 基于目前醫(yī)學(xué)證據(jù)認(rèn)為
不適宜使用的適應(yīng)癥
3.1創(chuàng)傷性腦損傷
對(duì)SAFE研究中的創(chuàng)傷性腦損傷患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),使用4%白蛋白進(jìn)行液體復(fù)蘇的患者死亡率顯著高于使用生理鹽水復(fù)蘇的患者,嚴(yán)重腦損傷患者死亡率增加更明顯,原因可能是白蛋白升高了顱內(nèi)壓。
有明確證據(jù)指示創(chuàng)傷性腦損傷患者應(yīng)該禁用白蛋白,不推薦白蛋白用于創(chuàng)傷性腦損傷的治療。
3.2血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的低蛋白血癥
低白蛋白血癥(ALB<3.0g.dl-1)是一種常見病癥。盡管人血白蛋白水平是影響患者預(yù)后的因素之一,人血白蛋白的使用仍然存在較多爭(zhēng)議。
肝臟本身具有合成白蛋白的功能,通常對(duì)原發(fā)病進(jìn)行針對(duì)性治療后,血白蛋白水平可自行得到恢復(fù)。
因此對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定或不伴有水腫的低白蛋白血癥患者,重要的是治療原發(fā)病,不推薦常規(guī)應(yīng)用人血白蛋白。
3.3營(yíng)養(yǎng)支持
人血白蛋白的半衰期約為21d,輸入后不能立即分解為氨基酸以供人體合成蛋白質(zhì)。
而且人血白蛋白缺乏人體必需的色氨酸、異亮氨酸等氨基酸,并不能滿足機(jī)體合成蛋白質(zhì)的需求。
因此對(duì)于需要營(yíng)養(yǎng)支持的患者,推薦應(yīng)用氨基酸制劑,白蛋白不應(yīng)作為營(yíng)養(yǎng)支持中蛋白質(zhì)的補(bǔ)充來源。
4 總結(jié)
綜上所述,根據(jù)研究證據(jù)和指南意見,白蛋白用于肝硬化及相關(guān)并發(fā) 癥(肝硬化腹水/預(yù)防穿刺后循環(huán)功能障礙/肝腎綜合征/自發(fā)性細(xì)菌性 腹膜炎)、嚴(yán)重膿毒癥、燒傷、心臟手術(shù)、血漿置換治療自身免疫性疾病等的證據(jù)較為充分,安全性和有效性較為明確。
而白蛋白在治療失血性休克、腎病綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、新生兒高膽紅素血癥、腦 出血/缺血、卵巢過度刺激綜合征、腎臟透析及器官移植輔助等方面的應(yīng)用尚存在爭(zhēng)議,證據(jù)質(zhì)量存在較大差異,有待進(jìn)一步研究明確其安 全性和有效性。
對(duì)于白蛋白用于治療血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的低蛋白血癥、創(chuàng)傷性腦損傷以及用于營(yíng)養(yǎng)支持則應(yīng)該嚴(yán)格進(jìn)行控制,避免藥物濫用以及不恰當(dāng)?shù)膽?yīng)用對(duì)患者造成傷害
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